刘笑雷医生的科普号

刘笑雷      中日友好医院      普外科在之前的文章中，我曾经分析过化疗药物对于治疗上皮样血管内皮瘤的作用，根据当时积累的经验和对国内外文献报道的研究，发现化疗药物对于上皮样血管内皮瘤的治疗效果并不好，而且可能会导致患者出现明显的免疫力下降、加速肿瘤的进展，因此不建议患者选择化疗。近2年来随着病例数的显著增加，我们发现有些化疗药物可以在上皮样血管内皮瘤的治疗中发挥作用，这篇文章就化疗药物方面的一些新发现，跟大家做一下分享。大约2年前我们所总结的化疗病例中，大部分患者选择的治疗方案主要是两大类：一、参照肉瘤的治疗指南选择化疗方案，主要包括：表柔比星、环磷酰胺、长春新碱等药物；二、参照消化道常见肿瘤的指南选择化疗方案，主要包括：奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨等药物。经过实际临床结果检验，上述药物在上皮样血管内皮瘤的治疗中效果均不太好。近2年在我们的实际治疗过程中，发现白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗或白蛋白紫杉醇+西罗莫司的治疗方案，对于部分上皮样血管内皮瘤患者有很好的治疗效果。下面为大家分享2例患者的治疗情况。第1例女性患者，48岁时确诊肝脏上皮样血管内皮瘤，2019年1月行手术切除，术后仅2个月出现肿瘤复发，复发部位在肝脏且逐渐增大。2022年6月患者出现腹痛症状，腹腔镜检查发现广泛腹膜种植转移。2022年7月开始西罗莫司+白蛋白紫杉醇治疗，3周期后复查，肝内病灶稳定，腹痛症状好转。2022年12月复查，肝内病灶保持稳定，治疗方案调整为西罗莫司+短效干扰素维持。2023年5月患者复查，右侧胸腔积液增多，同时右侧胸痛明显，考虑合并胸膜转移，治疗方案改为：西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）+白蛋白紫杉醇，化疗3个周期，右侧胸腔积液略减少，2023年10月复查，右侧胸腔积液明显减少，且疼痛症状明显缓解，计划继续使用该方案至8个周期后，改用西罗莫司+PD-1（替雷利珠单抗）维持治疗。第2例女性63岁患者，2023年8月因胸闷查体发现右肺肿物合并右侧胸腔积液及纵隔肿物，经穿刺活检确诊上皮样血管内皮瘤。患者家属就诊于我的门诊，治疗方案建议使用白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，随后患者开始在当地医院使用该方案治疗，经过3个周期的化疗后复查，显示胸腔积液明显减少，肺部病灶退缩，胸闷、胸痛症状明显缓解，治疗效果非常明显，目前仍在化疗治疗中。经过近2年多的经验总结，我们发现对于合并胸水、腹水、胸膜或腹膜转移的上皮样血管内皮瘤患者，西罗莫司单药或联合干扰素治疗的效果均不好，而化疗+靶向的治疗方案取得了不错的治疗效果。在这里有几点再次提醒各位病友注意：第一、上皮样血管内皮瘤患者具有非常明显的个体差异，有些患者病情可以非常轻，不需要做任何治疗，而少部分患者病情可能非常严重、肿瘤快速进展，需要马上采用化疗+靶向治疗，甚至还需要同时再联合其他药物的综合治疗模式，因此每个患者的治疗方案要结合个体情况而制定；第二、单纯使用化疗药物的作用是有限的，目前在肿瘤治疗领域的一个研究热点就是多种类型药物的联合使用、发挥协同效应，这种治疗思路对于上皮样血管内皮瘤而言同样适用。通过我多年的研究和临床经验的积累，如果仅期待一个特效药出现来解决所有患者的问题，这种可能性微乎其微，也不符合科学规律。更现实可行的方案是对患者的疾病严重程度进行分级，不同严重程度的患者接受对其病情最适合的治疗方案。而对于病情最严重的患者，多种药物的联合治疗方案（化疗+靶向+免疫）发挥作用的可能性是最大的。目前我们团队诊治的上皮样血管内皮瘤患者已超过300例，肝脏上皮样血管内皮瘤患者已超过200例，单中心的治疗经验肯定是全球范围内最丰富的。依据我们的经验，上皮样血管内皮瘤的治疗是一定要个体化的，千万不能盲目的参照别人的治疗经验，更不能参照其他肿瘤类型的治疗经验。

刘笑雷      中日友好医院      普外科 在我们之前的病例分享中，曾经分享过一例左肝巨大上皮样血管内皮瘤患者（病例分享，第7例），因为同时合并肝内多发转移，无法行手术治疗。该患者在穿刺活检确诊是上皮样血管内皮瘤后，开始了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，取得了非常理想的治疗效果，肿瘤出现明显的缩小，同时患者的临床症状明显改善。这位患者是我们第1例使用西罗莫司+短效干扰素联合治疗的患者，也正是基于这例患者良好的治疗效果，陆续才有更多的患者接受了此治疗方案。西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究是欧洲学者最先进行报道的，2016年国学学者首先报道了17例患者使用西罗莫司的结果，2021年再次报道了38例患者使用西罗莫司的临床结果。单药西罗莫司治疗上皮样血管内皮瘤的疾病控制率较高（75.7%），但肿瘤缩小的比率较低，仅为10%左右。短效干扰素治疗上皮样血管内皮瘤的临床研究结果，由我们团队在2021年进行了报道，我们总结了42例患者使用短效干扰素后的治疗效果，其中疾病控制率81%，肿瘤缩小率52.4%，均好于西罗莫司。但在我们实际临床观察中发现，单药短效干扰素的起效较慢，对于一些病情严重的患者，治疗效果并不好。而且由于前期研究患者选择偏倚造成的误差，单药短效干扰素的有效率（出现肿瘤缩小）要低于我们之前的文献报道。西罗莫司的药物机制本身是mTOR抑制剂，在治疗上皮样血管内皮瘤时可以作为一种靶向药物使用；而短效干扰素是免疫刺激因子，与西罗莫司共同使用可以形成协同治疗的效应。因此从2022年开始，对于一些病情较重或进展较快的患者，我们开始建议西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案。2022年1月至2023年4月，共有40名肝脏上皮样血管内皮瘤患者在我们中心接受了西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，其中79.3%的患者出现了肿瘤缩小，37.9%的患者肿瘤直径缩小超过了百分之三十，达到了PR的治疗效果（图1）。有1例老年男性患者，确诊上皮样血管内皮瘤时，肝内有多发病灶且病灶范围非常大，患者观察了5个月未做任何治疗，观察期间病灶明显进展。来我们中心就诊后，开始采用西罗莫司+短效干扰素的治疗方案，肿瘤随即明显缩小，治疗11个月后肿瘤完全消失，达到临床治愈的效果（图2）。上述研究结果我们已总结成专业医学论文，该论文已被《TherapeuticAdvancesinMedicalOncology》杂志接收，将于近期发表。西罗莫司联合短效干扰素的治疗方案也有一些副作用，最常见的是白细胞减低，大部分患者在使用该方案后均会出现不同程度的白细胞减低，但很少有患者会因此而中断治疗。该治疗方案是上皮样血管内皮瘤治疗领域近年来最大的研究进展，多年来我一直在关注国外对于上皮样血管内皮瘤的诊断和治疗方面的研究进展，除我们报道的临床研究外，尚无其他病例数较多的、治疗效果较好的临床药物研究报道。据我们预测，该治疗方案有望成为肝脏上皮样血管内皮瘤患者的一线治疗方案。对于该治疗方案能否在其他部位的上皮样血管内皮瘤患者中发挥作用，目前尚无确切结论，仍需进一步的临床研究来验证。

刘笑雷    中日友好医院大部分肝血管瘤患者，因瘤体体积较小，不需要手术治疗，目前对于血管瘤的手术指征还缺乏统一的标准。我们在为血管瘤患者制定治疗方案时，主要考虑三方面的因素：第一，血管瘤的大小；第二，血管瘤的位置；第三，患者的年龄。如果血管瘤患者的年纪较轻，且瘤体直径已经偏大，还是建议积极手术切除，因为在之前的文章中我已经分享过我们的研究结论：血管瘤的生长速度和年龄有关。因此，年轻患者的手术策略应该更积极。本篇文章为大家分享我们近期手术成功切除的1例起源于肝尾状叶的巨大血管瘤病例。患者女性，35岁，新冠疫情前发现肝血管瘤，位于肝尾状叶的尾状突，大小约5cm，因疫情原因多年未做体检，疫情后体检时发现肝多发血管瘤，最大血管瘤体积明显增大，最大直径约12cm，并沿下腔静脉前壁向头侧生长，挤压、包裹肝右静脉及前裂静脉。该患者的现实情况与我们之前的研究结论相吻合，即年轻患者有更大的可能出现较快速度的瘤体生长。 根据既往在巨大肝血管瘤领域的丰富手术经验，术前我们对患者的肝脏瘤体、血管及胆管系统进行了充分的影像学评估，并总结出该患者手术中应特殊注意的情况：1.右肝动脉在胆囊动脉发出部位，分出一支较细的左内叶动脉（虽然手术不涉及此部位，但应注意）；2.右肝动脉走行较长，易于解剖；3.门静脉右支仅有主干，走行较长，易于解剖；4.右后叶胆管汇入左肝管；5.第二肝门处脐裂静脉先与肝左静脉汇合，再与肝中静脉汇合，再与前裂静脉汇合；6.血管瘤挤压肝中静脉及前裂静脉，肝中静脉V、VI段分支无法保留，只需保留IV段分支；7.前裂静脉无法保留，前裂静脉与肝中静脉汇合处是手术要点。    由于血管瘤瘤体已完全包裹肝右静脉及前裂静脉根部，血管瘤剥除在技术层面难以实现，即便勉强剥除，剩余的VI段肝组织必然面临因回流障碍导致的淤血坏死，因此右半肝切除成为该患者最佳的手术选择方案。患者同时合并左肝血管瘤，考虑同期切除，因此需详细评估残余左肝体积的大小，以避免术后因剩余肝体积不足，导致肝功能衰竭。术前肝脏影像三维重建显示：左肝体积748cm3，血管瘤体积609cm3，右肝拟切除的正常肝组织体积542cm3，拟切除的正常肝组织体积约占全肝正常肝组织的40%，患者体重60公斤，无基础肝脏疾病，剩余左肝体积完全足够。  通过术前精准地影像分析，我们规划出以下手术要点：一、第二肝门处是手术难点，最后处理，而第三肝门的充分处理，是安全处理第二肝门的前提；二、断肝时的显露处理顺序：肝中静脉–右Glisson蒂–尾状突，都处理显露清楚后，再走向第二肝门；三、左右肝交界处血管瘤根据情况决定处理时机，剥除时注意保护IV段汇流肝中静脉分支。术中情况与术前预判情况基本一致，手术按预定方案进行，术中发现血管瘤与下腔静脉前壁粘连明显，手术中细致分离将瘤体与下腔静脉完全分离。手术全程7小时，术中出血不足300ml。患者术后恢复非常顺利，无任何手术相关并发症，肝功能恢复非常好，术后10天出院，顺利康复。肝血管瘤的手术方式有多种，治疗方式的选择应建立在充分、细致的影像学评估技术之上，通过精准地影像学分析，将术中可能遇到的困难提前预判出来，并制定相应的策略规避风险，以保证手术安全完成。血管瘤是一种良性疾病，因此我们在做临床决策时，始终把患者的安全性放在第一位；而术中尽可能的减少失血，是保证患者术后快速康复的关键所在。我们在这例患者的术前手术规划中，充分评估和考虑了手术中的难点，并提前做好了各种预案，这是手术顺利完成、术后患者顺利康复的关键所在。

刘笑雷中日友好医院血管瘤是肝脏最常见的良性肿瘤之一，绝大多数患者不需要任何治疗，但临床上会有少数患者肝脏生长出巨大的血管瘤，同时合并出现血管瘤相关的并发症，如贫血、凝血功能异常等。本篇文章为大家分享我们近期手术成功切除的1例巨大肝血管瘤病例。患者女性，37岁，因疫情原因多年未做体检，疫情后体检时发现右肝巨大占位性病变，增强CT考虑肝血管瘤，瘤体直径约18cm，几乎完全占据右半肝脏。患者同时合并有严重的贫血及凝血功能异常，考虑同时合并存在血管瘤导致的Kasabach-Merritt综合征。根据我们既往在巨大肝血管瘤领域的丰富手术经验，术前我们对患者的肝脏瘤体、血管及胆管系统进行了充分的影像学评估。通过术前精准地影像分析，我们规划出以下手术要点：第一，由于瘤体巨大，手术第一阶段应充分解剖第一肝门，处理右肝动脉及门静脉右支，完全阻断瘤体血供使瘤体变软、缩小；第二，游离肝脏时注意保护瘤体，避免瘤体破裂导致严重出血；第三，该患者左右肝管汇合处与右Glisson蒂位置很近，鞘外解剖离断右肝蒂极容易导致左肝管狭窄，导致术后严重胆道并发症，因此术中避免使用切割缝合器，而分别处理右前、右后Glisson蒂，保护好左肝管结构，避免严重并发症。术中情况与术前预判情况基本一致，手术按预定方案顺利进行，手术全程6小时，术中出血仅300ml。患者术后恢复非常顺利，凝血功能手术后恢复正常，Kasabach-Merritt综合征被完全纠正。患者无任何手术相关并发症，术后9天出院，顺利康复。肝血管瘤巨大瘤体常会导致术前严重的凝血功能异常，手术前要做好充分的影像学分析及手术规划，以保证手术的安全进行。血管瘤是良性疾病，因此手术的安全性对患者而言是第一位的、也是最重要的，同时也是我最重视的。那么如何体现手术的安全性？一是减少术中出血，二是避免术后不必要的并发症。对该患者而言两者都很重要，尤其是胆道并发症的发生，一旦出现，将会严重影像患者今后的生活质量。我们在这例患者的术前手术规划中，充分评估和考虑了这一问题，并很好的做了相应处理，这也是患者手术顺利的关键所在。

刘笑雷      中日友好医院本期为各位病友分享的是3篇近期发表的关于上皮样血管内皮瘤最新的临床研究进展，这些研究对我们将来的治疗选择和研究方向，提供了非常重要的参考。第一个研究结论发表在《JournalofClinicalOncology》（增刊），是前几年大家都很关注的一个临床试验，该研究从2017年起开始前瞻性纳入无法手术切除的上皮样血管内皮瘤患者，使用单药“曲美替尼”治疗，计划至2023年纳入27例患者。2021年该研究团队初步公布了其前期的研究结果，共有41名患者最终接受了曲美替尼治疗，仅有3名患者临床评价为PR（肿瘤退缩达30%），客观缓解率仅为7%。该研究设计时，将合并TAZ-CAMTA1基因易位融合作为一个标准，而对于合并TAZ-CAMTA1基因易位融合的26名患者，无一位患者出现PR，客观缓解率为0%。该研究结果未能达到最初设想的治疗效果。第二个临床研究结果同样发表在《JournalofClinicalOncology》（增刊），该研究者回顾性研究了226名上皮样血管内皮瘤的临床病史，发现服用他汀类药物的患者，其生存期有延长的趋势，但没有达到统计学上的显著差异。作者之所以会进行这项研究，是因为有基础研究证实上皮样血管内皮瘤的进展与Hippo信号通路的激活有关，而他汀类药物有抑制该信号通路的作用。因此，该研究的作者回顾性的总结了服用他汀类药物患者的生存情况，发现有延长的趋势，但受限于患者群体数量有限，并未达到有明确的统计学差异，仍需进一步的临床研究去验证。第三个临床研究发表在《CancerMedicine》，是一个国际间多中心回顾性研究，研究包括来自意大利、法国、日本、澳大利亚等国家的共计24个医学中心。该研究回顾性总结了73名患者的药物治疗结果，其中使用蒽环类化疗的客观缓解率（PR，肿瘤退缩30%以上）为3%，肿瘤稳定率（SD）为76%；使用白蛋白紫杉醇化疗的客观缓解率（PR）为9%，肿瘤稳定率（SD）为55%；使用干扰素治疗的客观缓解率（PR）为7%，肿瘤稳定率（SD）为73%。该研究结果显示目前对于上皮样血管内皮瘤而言，仍缺乏非常有效的药物治疗手段。通过上述三个临床研究我们有以下几点可以总结：1.之前被寄予厚望的曲美替尼临床试验以失败告终，该研究并未达到其预先设计的治疗效果；2.该肿瘤确实非常罕见，这也是目前临床研究进行的最大障碍和困难，即使国际间的合作，往往也很难汇总出有意义的研究结论；3.基础研究方面的进展，在将来有可能为该罕见肿瘤的治疗提供更多的曙光。另外，我想表达一下我个人的经验和观点：第一，对于该罕见肿瘤，不同原发部位其疾病恶性程度明显不同，对于药物治疗的反应也不相同。由于该肿瘤罕见，上述研究都是将所有部位的患者放在同一个治疗体系下管理，这是导致上述临床研究失败的可能原因。通过我多年的临床诊治经验，不同原发部位的上皮样血管内皮瘤患者，其有效治疗方案可能存在明显差异，对于肝脏原发的患者，西罗莫司+干扰素的方案治疗有效率非常高，应作为首选。第二，虽然上述研究结论都不是十分理想，但确实也给我提供了一些治疗上的参考。第三，在上皮样血管内皮瘤治疗领域，尤其是肝脏上皮样血管内皮瘤治疗方面，我们确实取得了世界领先的治疗效果，目前我所接诊的肝脏上皮样血管内皮瘤患者已超过180例，全部上皮样血管内皮瘤患者已超过230例，第三篇研究中提到国际上24个医学中心一共仅收集到73名接收药物治疗的患者。由此对比可见，我们确实在该罕见肿瘤的治疗方面全球领先。文献来源：1.      FrezzaAM,RaviV,LoVulloS,VincenziB,TolomeoF,ChenTW,TeteryczP,BaldiGG,ItalianoA,PenelN,BrunelloA,DuffaudF,HindiN,IwataS,SmrkeA,FedenkoA,GelderblomH,VanDerGraafW,VozyA,ConnollyE,GrassiM,BenjaminRS,BrotoJM,GrignaniG,JonesRL,KawaiA,TysarowskiA,MarianiL,CasaliPG,StacchiottiS.Systemictherapiesinadvancedepithelioidhaemangioendothelioma:AretrospectiveinternationalcaseseriesfromtheWorldSarcomaNetworkandareviewofliterature.CancerMed.2021Apr;10(8):2645-2659.doi:10.1002/cam4.3807.Epub2021Mar13.PMID:33713582;PMCID:PMC8026938.2.      SeaveyCN,PobbatiAV,RubinBP.UnravelingtheBiologyofEpithelioidHemangioendothelioma,aTAZ-CAMTA1FusionDrivenSarcoma.Cancers(Basel).2022Jun16;14(12):2980.doi:10.3390/cancers14122980.PMID:35740643;PMCID:PMC9221450.3.      P10015/SARC033:Aphase2trialoftrametinibinpatientswithadvancedepithelioidhemangioendothelioma(EHE).（https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.11503）4.      ModulationofYAP/TAZbystatinstoimprovesurvivalinepithelioidhemangioendothelioma(EHE).（https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e23527）

刘笑雷中日友好医院普外科由于肝脏上皮样血管内皮瘤非常罕见，且病情的个体差异性巨大，临床上极容易出现误诊。在我所接诊的患者中，很多病人被诊断为肝转移癌或肝内胆管细胞癌，甚至有部分患者因此接受了不适合的化疗治疗。而出现这种情况的主要原因在于，疾病的罕见性导致影像科医生对其缺乏深入的认识。因此基于数量较大的肝脏上皮样血管内皮瘤患者群体，全面分析总结其影像学特征显得尤为重要。截至2023年4月，在我们团队长期随访、治疗的肝脏上皮样血管内皮瘤患者人数已超过180名，为国际最大的单中心研究团队。经过筛选，我们对其中93名患者的增强CT影像进行了回顾性分析，研究结果发表在欧洲放射学会官方期刊《InsightsintoImaging》。据我们所知这是迄今为止最大样本量的肝脏上皮样血管内皮瘤CT影像特征研究，并且我们首次在国际上提出了肝脏上皮样血管内皮瘤的影像学分型。既往研究报道肝脏上皮样血管内皮瘤的CT影像特征包括：病灶融合、包膜下病灶、包膜回缩、棒棒糖征和靶征等，本研究中证实上述影像特征均可出现在肝脏上皮样血管内皮瘤患者中，而且这些特征均与病灶大小有关，该研究结论与我们之前所做的核磁影像特征分析相似。本研究另外一个重要的研究结果是首次对肝脏上皮样血管内皮瘤的影像学特征进行了分型，共分为3型：结节型、局部融合型和弥漫融合型。不同类型的病灶，其影像特征有明显的差异，该分型有助于影像科医生识别不同类型的肝脏上皮样血管内皮瘤，从而避免临床上误诊的发生。图1：不同类型肝脏上皮样血管内皮瘤影像特征的差异。(图片来源TanH,ZhouR,YuH,TengF,SiS,LiuL,YangS,HanD,LiuX.CTappearancesandclassificationofhepaticepithelioidhemangioendothelioma.InsightsImaging.2023Apr1;14(1):56.)本研究的另一个重要发现在于，不同影像学类型的患者，其肝功能状态、临床症状及腹水的发生，存在显著的差异。弥漫融合型患者出现肝功能异常、腹痛及腹水的比例最高，而这三项指标均与患者的预后存在明显的相关性。目前肝脏上皮样血管内皮瘤在临床上尚无确切的分级、分期标准，而该罕见肿瘤又存在极大的个体差异性，不同患者的治疗模式可能存在很大的差异。对于轻症患者（结节型），随访观察或干扰素治疗可能是比较合适的选择；而对于重症患者（弥漫融合型），化疗联合靶向、免疫治疗可能是更适合的治疗选择。我们目前的研究结论，对于判断疾病的严重程度以及指导肝脏上皮样血管内皮瘤患者的临床治疗，具有重大的意义。多年来在上皮样血管内皮瘤治疗方面，我一直在倡导个体化的治疗方案。个体化如何实现？这篇研究的结论就为个体化治疗选择提供了影像学依据。相信在今后肝脏上皮样血管内皮瘤的研究中，这篇文章中所提出的影像学分型将成为指导患者治疗的标准之一。参考文献：1.TanH,ZhouR,YuH,TengF,SiS,LiuL,YangS,HanD,LiuX（本文作者/通讯作者）.CTappearancesandclassificationofhepaticepithelioidhemangioendothelioma.InsightsImaging.2023Apr1;14(1):56.2.LiuX（本文作者）,etal.MRIappearancesofhepaticepithelioidhemangioendothelioma:aretrospectivestudyof57patients.InsightsintoImaging.2022,13:653.KimEH,etal.CTandMRIimagingfindingsofhepaticepithelioidhemangioendotheliomas:emphasisonsinglenodulartype.AbdomImaging.2005,40(3):500-509.4.LinJ,etal.CTandMRIdiagnosisofhepaticepithelioidhemangioendothelioma.HepatobiliaryPancreatDisInt.2010,9(2):154-158.

刘笑雷      中日友好医院本期为各位病友分享的是两篇近年发表的关于上皮样血管内皮瘤预后的临床研究。第一篇文章于2020年发表于《ModernPathology》，美国斯隆凯特琳癌症中心对1992年至2018年间的93名上皮样血管内皮瘤患者进行了深入的回顾性分析。这93名患者中，83名合并WWTR1-CAMTA1基因融合，10名患者合并YAP1-TFE3基因融合。该研究的几个主要结论是：一、YAP1-TFE3基因融合的患者远期预后要好于WWTR1-CAMTA1基因融合的患者（5年生存率分别是85%vs59%）；二、不同部位上皮样血管内皮瘤患者预后明显不同，软组织来源的大多数为单发病灶，手术切除后效果较好，而出现胸膜转移或淋巴结转移的患者，预后最差，5年生存率仅有22%和30%（没有胸膜和淋巴结转移的患者，5年生存率为70%）；三、该研究中有4名患者使用了免疫治疗（PD-1），中位持续时间210天，病灶均处于稳定状态，提示PD-1在该病治疗中可能有一定价值。第二篇文章于2021年发表在《ModernPathology》，该篇研究由来自加拿大和美国的多家癌症中心共同合作完成。文章回顾总结了24名合并YAP1-TFE3基因融合的上皮样血管内皮瘤患者的临床病理资料，结果显示YAP1-TFE3基因融合的大部分患者为软组织（50%）和骨（29%）原发，肺、肝原发的很少，而YAP1-TFE3基因融合患者的组织病理细胞形态有其独特性，且5年生存率较好，5年疾病无进展生存期可达88%，好于既往报道的上皮样血管内皮瘤患者整体5年生存率以及合并WWTR1-CAMTA1基因融合患者的5年生存率。目前认为，上皮样血管内皮瘤的产生与WWTR1-CAMTA1和YAP1-TFE3基因融合突变有关，而大部分患者（超过90%）为WWTR1-CAMTA1基因融合突变。根据这两篇文章的结论，YAP1-TFE3基因融合突变的患者肿瘤恶性程度可能更低，远期预后更好。因此，对于上皮样血管内皮瘤患者，准确诊断其基因融合的类型有助于辅助判断疾病的严重程度及预后。目前我们也在对上皮样血管内皮瘤患者的病理特征和基因融合突变进行研究，从已有的结果来看，与上述文献报道相似。在第一篇文章中提到上皮样血管内皮瘤患者的预后与肿瘤部位有关，这一点与我们在临床实践中观察到的情况相似。目前我们团队所接诊的全身各部位的上皮样血管内皮瘤患者已有230余名，我们在临床中所观察到的情况与该研究结论一致，患者无论原发部位在哪儿，一旦出现胸膜或腹膜转移，疾病都处于较严重的状态，远期预后不好。同时这些患者多合并有严重的胸痛、胸闷、腹胀等临床症状，且对药物治疗的反应性较差。另外，第二篇文章中所提到的关于免疫治疗（PD-1）的效果，对患者将来的治疗选择有很好的提示作用。在我们接诊的患者中，有部分患者曾经使用过PD-1治疗。根据我们既往的经验，使用PD-1单药治疗的患者，都没有出现肿瘤缩小，但部分患者肿瘤可保持稳定。其中，有1例甲状腺原发的上皮样血管内皮瘤患者，使用靶向药物+PD-1的组合治疗方案，肿瘤出现了缩小。这例有效的治疗经验结合这篇文章报道，我们推断在患者以后的治疗选择中，可以考虑把免疫治疗与靶向治疗或化疗相结合，有希望提高治疗的有效率。文献来源：1.      RosenbaumE,JadejaB,XuB,ZhangL,AgaramNP,TravisW,SingerS,TapWD,AntonescuCR.Prognosticstratificationofclinicalandmolecularepithelioidhemangioendotheliomasubsets.ModPathol.2020Apr;33(4):591-602.doi:10.1038/s41379-019-0368-8.Epub2019Sep19.PMID:31537895;PMCID:PMC7228463.2.     DermawanJK,AzzatoEM,BillingsSD,FritchieKJ,AubertS,BahramiA,BarisellaM,BaumhoerD,BlumV,BodeB,AesifSW,BovéeJVMG,DicksonBC,vandenHoutM,LucasDR,MochH,OaxacaG,RighiA,SciotR,SumathiV,YoshidaA,RubinBP.YAP1-TFE3-fusedhemangioendothelioma:amulti-institutionalclinicopathologicstudyof24genetically-confirmedcases.ModPathol.2021Dec;34(12):2211-2221.doi:10.1038/s41379-021-00879-7.Epub2021Aug11.PMID:34381186.

刘笑雷 中日友好医院 普外科上皮样血管内皮瘤来源于血管内皮，既往多项研究显示肿瘤组织内可能出现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ,VEGF）的高表达。因此许多包含VEFG受体靶点的抗血管生成药物都进行了临床上的尝试，但结果却各不相同。贝伐珠单抗是一种抗 VEGF 的单克隆抗体，可以单独使用或与化疗联合使用，但研究结果却不一致。有文献报道，贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的组合在一例肺上皮样血管内皮瘤患者的治疗中出现病灶缓解，而在另一例患者中，相同的治疗却无任何效果。（关于贝伐珠单抗的详细治疗意见，可以参考第三期：上皮样血管内皮瘤化疗是否有效）其他针对VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、帕唑帕尼、阿帕替尼和舒尼替尼也被报道用在上皮样血管内皮瘤治疗中。有一项针对索拉菲尼的二期临床研究，共纳入了15例上皮样血管内皮瘤患者，其结果显示有2例患者出现肿瘤缩小，但持续时间很短，仅为2个月和9个月。在我们的临床观察中，有5例患者曾使用过索拉菲尼，但没有患者出现肿瘤缩小，且患者均因副作用较大，难以长期服用而停药。另有多篇病例报道，显示阿帕替尼对于上皮样血管内皮瘤有效，但持续时间均较短，且副作用较重。我们在临床治疗中观察到，有2例肝脏上皮样血管内皮瘤患者阿帕替尼治疗有效，肿瘤出现缩小。但患者在服药期间均出现高血压和蛋白尿，服药1年左右均因副作用较重而停药。但另有4例肝上皮样血管内皮瘤患者阿帕替尼治疗效果不好，未出现肿瘤缩小，且副作用较重。帕唑帕尼与舒尼替尼的情况与阿帕替尼相似，文献报道中有治疗有效的病例，但缺乏病例数较多的大规模临床研究。我们在实际工作中，未见到使用帕唑帕尼或舒尼替尼后，出现肿瘤缩小的患者。另外，近几年安罗替尼在肉瘤治疗领域显示出较好的效果，但上皮样血管内皮瘤与肉瘤病理基础不同，目前尚未见到任何安罗替尼治疗有效的文献报道，临床中也未见到安罗替尼治疗有效的病例。图示：肝脏上皮样血管内皮瘤患者，阿帕替尼治疗后病灶明显缩小。左图，治疗前肝内大片病灶（红色箭头）；右图，治疗后肝内病灶缩小（黄色箭头）从上述研究中我们可以总结出关于靶向药物的以下特点：1.目前靶向药物治疗上皮样血管内皮瘤缺乏有效的临床证据，大部分文献报道均为个案或几个病例的报道，而上皮样血管内皮瘤本身个体差异极大，单个病例的治疗经验参考价值有限；2.靶向药物副作用较大，难以长期使用。无论是文献报道还是我们的临床观察，靶向药物的副作用均较大，大部分患者无法长期使用，或需要减剂量使用。而大部分上皮样血管内皮瘤本身进展缓慢，病史较长，因此治疗周期短且副作用大的靶向药物，并不符合上皮样血管内皮瘤的疾病特点。针对以上特点，我们目前不建议在疾病的早期阶段使用靶向药物，尤其是在缺乏临床证据的情况下。在前几期的文章中，我们详细介绍了干扰素-a和西罗莫司两种药物，目前这两种药物在上皮样血管内皮瘤的治疗领域临床证据比较多，可以作为治疗上的首先选择。靶向药物可以作为干扰素-a和西罗莫司治疗失败后的尝试，或是肿瘤负荷较重时的一种尝试，但这种尝试带有一定的盲目性，属于最后阶段“没有办法的办法”，而具体选择哪种靶向药物目前也没有明确依据。上皮样血管内皮瘤本身极其罕见，能有较多治疗经验的临床医生十分少，而错误的治疗选择极有可能导致疾病的加速进展，这种情况我们在临床中已经见到很多。因此还是建议患者找具有此类疾病诊治经验的医生团队就诊，根据个人的具体情况选择合适的治疗方法。部分参考文献LiuXL (本文作者), et al. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(12):4274-4282.Valeriya Semenisty,et al. Pazopanib for metastatic pulmonary epithelioid hemangioendothelioma-a suitable treatment option: case report and review of anti-angiogenic treatment options. BMC Cancer.2015 May 13;15:402.Christine Chevreau, et al. Sorafenib in patients with progressive epithelioid hemangioendothelioma: a phase 2 study by the French Sarcoma Group (GSF/GETO). Cancer.2013 Jul 15;119(14):2639-44.Zhipeng Zheng, et al. Apatinib for the treatment of pulmonary epithelioid hemangioendothelioma: A case report and literature review. Medicine (Baltimore).2017 Nov;96(45):e8507.Yuri Tolkach, et al. Epithelioid hemangioendothelioma of the kidney treated with sunitinib.Onkologie.2012;35(6):376-8.Guoshuang Shen, et al. Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development. J Hematol Oncol.2018 Sep 19;11(1):120.

刘笑雷 中日友好医院 普外科肝脏介入栓塞治疗是采用在不开刀暴露病灶的情况下，在血管、皮肤上作直径几毫米的微小通道，或经人体原有的管道，在影像设备（血管造影机、透视机）的引导下对病灶局部进行治疗的创伤较小的治疗方法。目前主要用来治疗肝癌，因为肝癌大多是肝动脉供血，而介入栓塞可以通过堵塞肿瘤血管，导致肿瘤缺血坏死，同时还可以注入化疗药物，进行局部灌注化疗，从而使肿瘤缩小或延缓其进展。在肝癌治疗领域，介入栓塞的效果已得到充分的肯定。肝脏上皮样血管内皮瘤与肝癌不同，介入栓塞治疗并不适合，因为从肿瘤生长机制和对化疗的反应上，两者有本质区别。首先，与肝癌组织不同，肝脏上皮样血管内皮瘤并不是由肝动脉供血，而是一种缺乏血供的肿瘤，进行肝动脉系统的栓塞并不能阻止肿瘤的生长；其次，在第三期文章中我已详细讲述过，细胞毒性化疗药物对上皮样血管内皮瘤无任何作用，只会增加副作用，导致病人的免疫力降低。我们在临床上看到的曾接收过介入栓塞治疗的上皮样血管内皮瘤患者，没有一例有效果，而且在介入治疗后肿瘤出现了进展。同时在检索文献时，也没有介入栓塞可以有效治疗肝脏上皮样血管内皮瘤的文献报道。图示：一名肝脏上皮样血管内皮瘤患者，介入治疗后碘化油并未沉积在病灶内（黄色箭头），且介入治疗后短期内出现新发病灶（红色箭头）为什么介入栓塞治疗没有效果，还会有这么多患者被建议进行介入治疗呢？主要原因是上皮样血管内皮瘤是一种极其罕见的肿瘤，大多数医生对它缺乏认识，因此只能借用从其他类型肿瘤治疗中获取的经验，其结果必定是不理想的。这一期的内容本来并没有在计划中，但因为在临床中还是看到许多患者接收了介入治疗或正在考虑要不要做介入治疗，所以才写了这篇文章。到这一期为止，关于上皮样血管内皮瘤的治疗方面，我已经为大家总结了很多内容，在此我想提醒各位病友的是：对于上皮样血管内皮瘤这个病，“知道不能做什么，比知道需要做什么更重要”。我在临床上见到的疾病进展加速的患者，大部分都是在接收了不适合的治疗后出现的。由于该病罕见，大部分医生缺乏经验，且目前没有同一规范，因此更容易出现“五花八门”的治疗建议。我建议各位病友，治疗上首先要选择有临床证据的方法，哪怕是某一治疗方法的十几例患者治疗经验。在已有临床证据的方法尝试过无效后，再考虑尝试其他未经临床证实的治疗方法或药物。（由于介入栓塞并无治疗有效的文献报道，本期文章无参考文献）

上皮样血管内皮瘤 (epithelioid hemangioendothelioma，EHE) 是一种极其罕见的血管内皮细胞来源的肿瘤，发病率小于1/100万。目前它被认为是一种交界性肿瘤，其恶性程度介于血管瘤与血管肉瘤之间，但患者的临床表现可能存在很大差异。对大部分患者而言，该病进展缓慢，而少部分患者在疾病的后期，可能会出现加速进展的现象，值得关注。上皮样血管内皮瘤可以出现在身体的任何部位，例如：肝、肺、骨、软组织等，并具有多种表现，包括：单灶性病变（即单个器官内仅有单个病灶），局部区域转移（即单个器官内出现多个病灶，如肝上皮样血管内皮瘤，表现为肝内多发病灶），或全身转移（即多个器官均有病灶，如肝上皮样血管内皮瘤同时合并肺、骨转移）。图示：37岁女性患者，体检发现肝占位（病灶红色箭头标注），肺内多发占位（病灶黄色箭头标注），患者无任何症状，肝穿刺病理提示为上皮样血管内皮瘤肝脏上皮样血管内皮瘤常表现为肝内多发病灶，由于肿瘤来源于血管内皮，肿瘤细胞容易沿肝窦或肝静脉系统生长、迁移，因此患者容易出现肝内转移、肺转移或骨转移。我们对60多名肝上皮样血管内皮瘤进行随访研究，其中90%以上患者均为肝内多发病灶，而超过50%患者同时伴有肺或骨转移。而有研究将同一患者不同部位的上皮样血管内皮瘤组织进行分析，发现不同部位的病灶均为同一起源，证实了该肿瘤最初起源一个部位，然后沿血液系统转移，而非多处同时起源。图示：22岁男性患者，体检时发现肝内多发病灶（红色箭头标注），进一步检查发现脊柱转移（黄色箭头标注），肝穿刺病理确诊上皮样血管内皮瘤该病患者绝大多数发现时无任何症状，多为体检时偶然发现。但由于该病极其罕见，且影像上（CT或核磁）表现为肝内、肺内多发病灶，临床上极容易被误诊为肝转移癌或肺转移癌。目前在我们随访研究的60多名患者中，超过80%患者初期都被误诊为肝转移癌，甚至少部分患者因误诊为转移癌而接受了化疗。目前确诊该病的主要方式是通过手术切除的标本组织或穿刺获取的标本组织进行病理学诊断。在病理形态学上，上皮样血管内皮瘤常由上皮样细胞组成，伴有玻璃样嗜酸性细胞质、低有丝分裂活性和轻度核异型性。免疫组织化学上，上皮样血管内皮瘤表达内皮细胞分化标志物，如：CD31、ERG、CD34 和FLI-1。而WWTR1-CAMTA1、YAP1-TFE3基因融合，是上皮样血管内皮瘤的特征性表现，对于部分形态学上难以与血管肉瘤鉴别的病例，可以依据此结果进行鉴别。对于上皮样血管内皮瘤，之前一直缺乏有效的治疗手段，而随着研究的进展，目前对于该病的认识已逐步深入，我们通过对大量上皮样血管内皮瘤患者进行多年的跟踪随访，积累了丰富的治疗经验，对于该病治疗方法的详细讨论，将在后续的专题文章中，结合具体病例和文献报道进行一一介绍。参考文献Liu XL（本文作者）, Yang ZY. Outcomes of hepatic epithelioid hemangioendothelioma with different managements: a retrospective investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021; 25: 4274-4282 Stacchiotti S, Miah A B, Frezza A M, et al. Epithelioid hemangioendothelioma, an ultra-rare cancer: a consensus paper from the community of experts. ESMO Open. 2021; 6(3): 100170.De Pinieux G, Karanian M, Le Loarer F, et al. Nationwide incidence of sarcomas and connective tissue tumors of intermediate malignancy over four years using an expert pathology review network. PLoS One. 2021;16: e0246958.Rosenbaum E, Jadeja B, Xu B, et al. Prognostic stratification of clinical and molecular epithelioid hemangioendothelioma subsets. Mod Pathol. 2020; 33: 591-602.